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一些晚期肺癌患者,吉非替尼10年未耐药——世界

  2015年7月,小分子靶向药易瑞沙(吉非替尼)重新获批用于一线有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,中位无进展生存期为10.9个月。
 
  而近期,著名《Cancer》杂志发布了一项研究,报道了服用易瑞沙超过10年以上的非小细胞肺癌患者的疗效及安全数据。
 
  这个病历回顾的报道中,共有191名长期使用吉非替尼的晚期非小细胞肺癌患者,截止数据分析时的2016年9月,仍有75名患者仍长期使用易瑞沙。
 
  最终,研究找到79名患者进行了完整病历分析,这些患者平均接受易瑞沙治疗的时间(中位时间)为11.1年,10年生存率为86%,15年生存率为59%,安全性见下文。
 
  为啥会有这批珍贵的长期用药的患者数据?
 
  这得从最早易瑞沙的获批说起。早在2003年,靶向药易瑞沙就曾在美国上市。
 
  那时还没有EGFR突变基因的概念,研究者只是在之前的临床试验中发现大约有10%左右的晚期肺癌患者效果相当好,肿瘤很快缩小。
 
  美国FDA看了结果觉得,恩,不错!于是盖章加速审批通过。
 
  2004年开始,陆续的临床试验发现,易瑞沙、特罗凯这类靶向药,其实在携带EGFR基因突变的患者效果特别明显,而对于没有突变的患者,效果其实不好。
 
  到了2005年,FDA在审核易瑞沙的早期未筛选的晚期肺癌患者的随机对照临床试验数据发现,这样“盲用”易瑞沙与安慰剂对照相比,效果并不好。
 
  但不可否认的一点就是,确实有一部分患者用了易瑞沙效果很好。
 
  这下就尴尬了,不过FDA决定,只让那些用药有效的患者仍能在部分药店拿到这些药。2011年,阿斯利康主动宣布在美国市场将易瑞沙撤市。

 
  但是,考虑到那批用药有效的患者,他们成立了一个叫ICAP的计划(译为:易瑞沙临床获取项目)。这样保证了那批还在使用易瑞沙有效的患者,可以继续使用已经下市的易瑞沙。
 
  这些患者中最少使用易瑞沙的时间都为3年以上。
 
  直到2015年,易瑞沙最终以全新的适应症(一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌)回到市场。
 
  易瑞沙临床获取项目
 
  重点来说ICAP计划的这批患者。
 
  这批患者最早是那些没有经过严格EGFR基因突变筛选的患者,而且在加入ICAP计划前,平均服用易瑞沙都有7、8年的时间,而后来有了EGFR突变检测要求之后,这种类型的患者再也不会有了。
 
  这个研究在ICAP计划实施的2011年-2013年间,一共从136个治疗中心找到191名患者信息,并且在2015年-2016年间,找到部分患者的详细病历情况以进行随访追踪和分析。
 
  这批“盲试易瑞沙”的患者究竟牛在哪?
 
  首先当然是长期生存。
 
  这些患者在进入ICAP计划前,中位(99位患者里的第50位,)使用易瑞沙的时间为7.8年,在ICAP期间中位治疗的时间是3.5年。如果从最初使用易瑞沙开始算起,这些患者中位用药时间长达11.1年!

 
  图吉非替尼用药开始计算的患者生存曲线(来自原文章)
 
  这些患者从开始用易瑞沙开始算起,10年生存率为86%,15年的生存率59%,意味着超过一半的患者存活可超过15年。
 
  如果从确诊肺癌开始算起,最长随访的患者,已经生存超过33年!
 
  这跟临床试验中,即便是携带突变的患者,中位用药时间1年左右相比,简直是“超级奇迹”般的存在!
 
  这些人究竟是些什么人?
 
  这个研究最终拿到的79个人的资料进行的分析:
 
  基本信息方面:70%的患者为女性,58%的患者为以前吸烟后来戒烟,30%的不吸烟,还有8%的患者还依旧吸烟。
 
  肿瘤的组织特征方面:56%的患者为腺癌,13%的患者为鳞癌,还有一些少见的大细胞肺癌、腺鳞癌混合癌等。
 
  令人惊讶的是这些人服用易瑞沙时候的状态:54%的患者为一开始患病就用易瑞沙,27%的患者使用易瑞沙是作为二线治疗,13%作为三线疗法,6%作为四线疗法。
 
  很多人会怀疑,这些患者是不是应该都是EGFR突变的患者,不然效果怎么这么好!
 
  研究对此做了一些调查,可惜的是,因为年代的关系,这些患者中大部分患者是没有做过突变基因检测的。
 
  他们找到了做过检测的17名(22%)患者,发现里面只有10名(59%)患者是确认有EGFR阳性突变的,另外有7名患者是确定无EGFR突变!
 
  这7名EGFR阴性的患者,6名患者接受易瑞沙治疗的时间都≤2.7年,只有1名患者用药超过5年。
 
  所以整体来看,似乎长期生存的患者仍是以携带突变的患者为主。
 
  究竟这些长期用易瑞沙的患者,能耐受吗?
 
  长期安全性数据
 
  研究经过统计显示,61%(48/79)的患者出现了不良反应,27%的不良反应为严重不良反应。大多数不良反应是因为患者自身的其他疾病或并发症所致。
 
  仅21%的患者是由于易瑞沙治疗引起的,而且20%的患者为1-2级,仅1名患者(1%)为治疗引起严重不良反应。
 
  易瑞沙的长期治疗中,最常见的不良反应为腹泻(9%),其次是皮疹(6%)。而且没有在这些长期用药患者中观察到用药的晚期(滞后性)毒性,如心脏毒性、中枢神经系统毒性或者出现第二癌症。
 
  同时研究记录因为用药引起的不良反应导致的减量或停药发生率都很低。
 
  我来说两句
 
  在看到这篇文献的时候,必须承认心里是激动且颤抖的,这些长期有效的患者是有多么幸运,可以5年、10年、15年(60%的患者)甚至30年不耐药!
 
  看着这些如此“开挂”的患者数据,甚至会觉得晚期肺癌长期生存一点都不遥远。羡慕他们,更是为他们高兴,我们在前进打怪的路程中需要这些振奋人心的好消息。
 
  最后,究竟什么原因让这些患者一般长期生存,目前还没有结果。期待在这群幸运的患者身上找到更有指导意义的线索,如果“生物进化论”在抗癌届同样有效,那他们或许就是进阶的巨人!

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